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I primi ad abitare il territorio circostante furono i Sicani, che si stanziarono in diversi villaggi a partire dal XIX secolo a.C., ma l’odierna città fu fondata verosimilmente nel X secolo durante il periodo islamico in Sicilia, quando probabilmente nacque il toponimo “Caltanissetta”, sebbene siano state formulate nel tempo anche ipotesi alternative. Trasformata in feudo dai Normanni, dopo varie vicissitudini passò nel 1405 sotto il dominio dei Moncada di Paternò, che furono i titolari della contea di Caltanissetta fino al 1812; della nobile famiglia rimane il secentesco Palazzo Moncada, in stile barocco.
A partire dall’Ottocento conobbe un notevole sviluppo industriale grazie alla presenza di vasti giacimenti di zolfo, che la resero un importante centro estrattivo e nel 1862 vi fu aperto il primo istituto minerario d’Italia.
Negli anni trenta visse un periodo di fermento culturale, nonostante le censure del fascismo, tanto che Leonardo Sciascia la definì una “piccola Atene”.
I primi documenti in cui compare il nome della città risalgono all’epoca normanna. Il primo a menzionare un toponimo riconducibile a Caltanissetta fu nell’XI secolo il cronista personale del Gran Conte Ruggero, Goffredo Malaterra, che narrò la conquista normanna della Sicilia; egli la annovera, con il nome di Calatenixet, tra le undici rocche conquistate per accerchiare e isolare l’emiro di Enna.